ANESTEZİ

7 Temmuz 2010 Çarşamba

NÖROMÜSKÜLER KAVŞAK- SİNİR KAS İLETİMİ

Prof. Dr. Geylan Işık

NÖROMÜSKÜLER KAVŞAK

Nöromüsküler kavşak, yapısı ve fonksiyonları bakımından sinir hücreleri arasında iletimin sağlandığı sinapslara benzer. Buradaki iletim de hümoraldir. İletimde aracılık eden madde, sinir hücreleri arasındaki iletimde de rol oynayan asetilkolindir.

Myelinli motor sinir lifi, kas lifine yaklaştığında çok sayıda myelinsiz life ayrılır. Bunlar sarkolemma içine girerler. Sinir ve kas liflerinin dış zarları birbirine çok yakındır. İki zar dar bir kavşak aralığı ile ayrılmıştır. Bu aralık nöromüsküler kavşağı, kavşak öncesi ve sonrası bölgelere ayırır. Kavşak öncesi bölgedeki myelinsiz motor sinir ucu yassılaşarak sinir son plağı adını alır. Sinir son plağı, içi asetilkolin molekülleri ile dolu olan binlerce vezikül içerir. Kavşak sonrası bölgedeki çizgili kas hücre membranı da farklılaşmıştır. Sinir son plağını kavrayan ve çok sayıda kıvrımlardan oluşan bir yapı gösterir.

Çizgili kas hücre membranının üzerinde nikotinik özellikte kolinerjik reseptörler bulunur. Reseptörler kas hücrelerinde sentezlenir. Bir çok protein içerirler ve tübüler yapıdadırlar. İki tüpten oluşurlar. Bunlar membranın her iki tarafı arasında bir geçiş yolu oluşturacak şekilde kas hücresi membranına yapışıktırlar (kavşak aralığı - kas hücresi sitoplazması arasında).

Normalde bu tüpler kapalıdır. Eğer asetilkolin reseptörün ekstrasellüler ucunda spesifik yerlerle reaksiyona girerse proteinin yapısında bir değişiklik oluşur, tüp açılır ve katyonların (Na+, Ca++) içeri girmesine izin verir. Kanal açıldığında Na+ ve Ca++ hücre dışından hücre içine girer, K+ ise hücre içinden hücre dışına çıkar. Böylece depolarizasyon oluşur ve son plak potansiyeli kas kontraksiyonunu stimüle eder.

Reseptörlerde asetilkolinin bağlandığı yerler her iki tüpün uç kısmında bulunan a-protein ünitesidir, kolinerjik agonist (depolarizan) ve antagonist ilaçlar (nondepolarizan) bu yeri etkiler ve buraya karşı asetilkolin ile yarışmaya girerler. Kanalın açılabilmesi için (depolarizasyon) her iki a-ünitesinin de agonist (asetilkolin veya depolarizan ajan) tarafından aynı anda işgal edilmesi gereklidir. Eğer bir tanesi işgal edilmiş ise kanal kapalı kalır. Antagonistler bu şekilde etki ederek depolarizasyonu önlerler. Nondepolarizan ajanlar reseptörün ya her iki a-ünitesine ya da yalnız birine bağlanırlar. Böylece asetilkolinin bağlanmasını ve kanalın açılmasını önlerler.

Reseptör ve kanallar dinamik yapılardır. Bir çok ilaç bu yapıları etkileyerek kanalların normalden daha uzun süre açık kalmasını sağlarken (depolarizan kas gevşeticileri) bir çoğu da normalden daha uzun süre kapalı kalmasına neden olur (nondepolarizan kas gevşeticileri).

Bir motor sinir aksonu, periferde bir çok dallara ayrılır ve her bir dal bir kas lifini inerve eder. Bir motor sinir aksonunun inerve ettiği çizgili kas liflerinin tümü «bir motor üniteyi» oluşturur. Dallanma noktası kas liflerine yakın bir yerdedir. Bu noktanın altındaki bir uyarı kas liflerinin tek tek kasılmasına yol açar = Fibrilasyon potansiyeli. Bu noktanın üzerindeki uyarı ise tüm kas liflerinin aynı anda kasılmasına neden olur = Motor ünite aksiyon potansiyeli.

SİNİR İLETİMİ
Sinir aksonu eşik değerin üzerinde uyarıldığında bu noktadan aksiyon potansiyeli doğar ve akson boyunca depolarizasyon dalgası (impuls) şeklinde yayılır. Aksiyon potansiyeli motor sinir ucuna ulaştığında sinir ucu membranı depolarize olur ve asetilkolin molekülleri kavşak aralığına salıverilir. Depolarizasyon ve salıverilme olayları arasındaki keneti, depolarizasyon sırasında sinir ucuna giren Ca++ iyonları sağlar. Ayrıca Ca++ iyonları veziküllerin aksoplazmik membrana yapışmasını da sağlar. Yapışma yerinde membran erir ve vezikül içeriği eksositoz yoluyla kavşak aralığına dökülür. Boşalan veziküller tekrar sitoplazmaya dağılırlar ve sentez edilen asetilkolin molekülleri ile yeniden dolarlar. Kavşağa dökülen asetilkolin molekülleri 100 - 500 A'luk kavşak aralığını diffüzyonla geçerek kavşak sonrası membranda bulunan nikotinik reseptörlerle birleşirler.

Asetilkolinin reseptörlerle birleşmesi sonucu iyon kanalları açılarak Na+, K+ ve Ca++ iyonlarına karşı geçirgenlik artar. Bu da kas son plağında bir depolarizasyon doğurarak son plak potansiyelinin gelişmesini sağlar. Son plak potansiyeli belirli bir eşik değerin üzerine ulaştığında, kas aksiyon potansiyelini başlatır. Oluşan depolarizasyon, kas hücresinin sarkoplazmik retikulumunda bulunan, bağlı haldeki Ca++ iyonlarının salınmasına yol açar. Bu iyonlar aktin-myozin sistemini etkileyerek çizgili kas hücresinin kasılmasına neden olur (salıverilme - kasılma keneti).

Asetilkolin
Asetilkolin, sinir ucunda kolinasetilaz enziminin aracılığı ile kolinin asetilasyonu sonucu oluşur (Asetilasyon).

Kolin + Asetil CoA ------Kolinasetilaz-----------Asetilkolin

Asetilkolin moleküleri reseptörlerle birleşip impuls iletimini sağladıktan sonra, kavşakta bulunan asetilkolin esteraz enzimi tarafından hızla kolin ve asetik asite parçalanır (Hidroliz).

Asetilkolin -----Asetilkolin Esteraz--------- Kolin + Asetik asit

Asetilkolinin parçalanması sonucu açığa çıkan kolin aktif transportla sinir ucuna geri alınır ve burada asetilkolin transferaz (kolinasetilaz) enzimi aracılığı ile asetilkolinin sentezinde kullanılır. Meydana gelen asetilkolin veziküller içinde toplanır.

NÖROMÜSKÜLER BLOK VE TİPLERİ
Nöromüsküler iletimi bloke eden ilaçlar iki grupta toplanabilir :

I - Asetilkolin sentezini, depolanmasını ve salınımını inhibe edenler Bunlar zehir ve toksinlerdir, klinikte uygulanmazlar, Non-asetilkolin blok oluştururlar.

II - Salınan asetilkolinin etkisini önleyenler Klinikte nöromüsküler bloke edici olarak kullanılan ajanlar bu grup ilaçlardır. Etki mekanizmalarına göre ikiye ayrılırlar : Depolarizan ve nondepolarizan ajanlar.

1 - Depolarizan Blok yapan ajanlar
Bunlar motor son plağında asetilkolin gibi depolarizasyon yaparlar. Ancak asetilkolinesteraz tarafından parçalanmadıkları için oluşturdukları depolarizasyon asetilkoline göre daha uzun süreli olur. Bu süre içinde sinir yolu ile gelen uyarıya kas lifi cevap vermez. Süksinilkolin ve dekametonyum bu şekilde etki eder.

2 - Nondepolarizan (Kompetetif) Blok yapan ajanlar
Bunlar kavşak sonrası membrandaki kolinerjik nikotinik reseptörler için asetilkolinle yarışmaya girerler. Reseptörlerle reversibl olarak birleşerek asetilkolinin reseptörlerle birleşmesini önlerler. Böylece asetilkolinin kas son plağı üzerindeki depolarizan etkisini azaltır veya tamamen engellerler. Bu ilaçlar reseptörlerle reversibl olarak birleşirler, spontan olarak reseptördeki etki yerlerinden ayrılır ve tekrar birleşirler. Bu arada reseptörün serbest kaldığı anda asetilkolin reseptörü etkileyebilir.

Son gelişmeler nondepolarizan ajanların kanal blokörleri gibi (örn. Ca++ kanal blokörü) etki gösterip, asetilkolinin bazı reseptörle birleşmesi sonucu açılan Na iyon kanallarını da tıkayarak iyon geçişini bloke ettiğini göstermiştir. Bazı ilaçlar : Barbitüratlar, bazı lokal anestetikler, Ca++ kanal blokörleri ve aminoglikozid grubu antibiyotikler bu yolla kanalları inaktive ederek nondepolarizan kas gevşeticilerinin etkisini artırırlar. İnhalasyon anestetikleri de kanal fonksiyonunu değiştirebilirler.

Yüksek dozda nondepolarizan ilaç kullanılması ile hem reseptörler hem de iyon kanalları bloke edilir. Böyle bir durumda neostigmin bloğu geri döndürmekte yetersiz kalır. Güvenilir ve emniyetli bir blok için kas son plağındaki reseptörlerin % 75'inin bloke edilmesi yeterlidir. Bunun üzerindeki bir blokaj tüm kontraksiyonları yok eder (ice-berg etkisi). Bu durum ilacın birikmesi ve aynı ilaca karşı hastaların değişik cevabı olarak ifade edilir.

Nondepolarizan blok antikolinesterazlarla geri döndürülür. Kolinesteraz enzimi inhibe edildiğinde, asetilkolinin yarı ömrü uzar ve bloke edilmemiş reseptörlerle birleşme şansı artar ve blok ortadan kalkar. Tübokürarin ve nondepolarizan ilaçlar reseptöre gevşek bir bağ ile bağlanır bu önemli bir karakteristiktir.

DİĞER BLOK TİPLERİ

3 - Dual Blok = Bifazik Blok = Desensitizasyon Bloğu

Dual blok depolarizan blokla başlayıp nondepolarizan bloğa dönüşen blok tipidir. Normalde tek bir doz depolarizan ilaç depolarizan blok oluşturur, eğer doz bir kaç kez tekrarlanırsa blok tipi giderek değişikliğe uğrayarak sonunda nondepolarizan bloğa dönüşür. Değişiklik daima depolarizandan nondepolarizana doğru olur.

Mekanizma: Eğer depolarizan ajan yüksek konsantrasyonda veya devamlı uygulanırsa ilaç kavşakta daha uzun süre kalır ve ya reseptör desensitize olur (duyarsızlaşır) ya da kanal içine girerek kanalı tıkar.

Etyoloji: 1) Yüksek dozda depolarizan ajan kullanılması; a) 500 mg'ın üzerinde, b) iv drip enfüzyon halinde süksinilkolin uygulanması. 2) Atipik pseudokolinesterazı olan hastada ufak dozda süksinilkolin verilmesi, bu durumda ilaç kanda hidrolize olmaz ve devamlı bir enfüzyon veriyormuş gibi saatlerce dolaşımda kalır. 3) Prematüreler ve Myastenia Gravis.

Tedavi

1 - Ventilasyona devam ederek normal sinir-kas iletiminin geri dönmesini beklemek. En emin ve akıllıca yoldur.

2 - Periferik sinir stimülatörü yardımı ile solma ve post tetanik potansiyasyon gözlenmek kaydıyla (tam yerleşmiş bir dual blok) antikolinesteraz bir ilaçla blok geri döndürülebilir. Eğer dolaşımda hala süksinilkolin varsa antikolinesteraz ilaç verilmesi hidrolizi yavaşlatır (pseudokolinesteraz inhibe olur) ve bloğu uzatır.

Antikolinesteraz uygulamadan önce şu noktalara dikkate edilmelidir : 1) Son süksinilkolin enjeksiyonundan sonra en az 30 dakika geçmiş olması, 2) Tamamen yerleşmiş bir dual blok olması, 3) El kaslarının en az 1/3'inde iletimin geri dönmüş olması, şartıyla antikolinesteraz ilaçla sinir - kas iletimi eski haline döner.

4 - Miks Blok
Hem depolarizan hem de nondepolarizan tipte ilaç verildiğinde oluşur. Kas son plaklarından bazıları bir ilacın bazıları da diğer ilacın etkisi altında kalmıştır. Pratikte kas gevşeticileri nadiren karıştırılır. Bundan kaçınmak en iyi yoldur. Her şeye karşın böyle bir karıştırma gerekirse, ikinci ilaç verilmeden önce solunum kaslarının birinci ilacın etkisinden tamamen kurtulmuş olması şarttır. Aksi takdirde mikst blok oluşur.

5 - Non - Asetilkolin Blok
Asetilkolin salınımının bozulması (Ca++ eksikliği, K+ ve Mg++ fazlalığı) veya sentezinin bozulması (Bungarotoksin, Myastenia Gravis?, Hemikolinyum, Botilinus) halinde oluşan blok tipidir.

6 - Antikolinesteraz Blok
Antikolinesteraz ilaçlar (Neostigmin, fizostigmin, edrofonyum) 1) Asetilkolin birikimine neden olarak 2) Kendi başlarına depolarizasyona neden olarak depolarizan tipte bir blok oluştururlar.

7 - Non - Kompetetif Blok
Effektör reseptörün ! blokajı ile oluşan blok tipidir. Yalnız prestonal (Diokzahekzadekan) ile oluşur.

NÖROMÜSKÜLER BLOKUN İZLENMESİ
Nöromüsküler fonksiyonun izlenmesinde tek güvenilir yöntem periferik sinir stimülatörü ile bir periferik sinirin uyarılması ve kasta oluşan cevabın gözlenmesi veya ölçülmesidir. Uyarılan kas liflerinin aktivasyonu ya mekanik olarak (gerilim cevabı) ya da elektriksel olarak (EMG) ölçülebilir. İdeal olarak 0,2 milisaniyeyi geçmeyen süreli bir dikdörtgen veya kare vurum (pulse) kullanılmalıdır. Kas liflerinde tam bir aktivasyon sağlamak için supramaksimal uyarı gereklidir.

NÖROMÜSKÜLER BLOKUN AYIRT EDİLMESİ
Nöromüsküler blok 4 kriterle ayırt edilir: 1 - Fasikülasyonların varlığı veya yokluğu 2 - Tetanik ve yavaş sinir stimülüslara karşı cevap 3 - Post-tetanik potansiyasyonun varlığı veya yokluğu 4 - Antikolinesteraz ilaca karşı oluşan cevap

Depolarizan blok Nondepolarizan blok

Fasikülasyon + -
Tetanik ve yavaş uyarılara cevap (+) Kuvvetli (-) Zayıf ve solma
Post-tetanik potansiyasyon - +
Antikolinesteraz ilaç Ya bloğu etkilemez, ya da artırır Bloğu geri çevirir

Tetanik uyarılara karşı cevap: Depolarizan blokta tetanik uyarılar ve yavaş stimülüslara karşı cevap kuvvetlidir, elde karakteristik pençe eli oluşur. Nondepolarizan blokta tekrarlanan uyarılar süresince asetilkolin salgılanmasında azalma olması sonucu alınan cevaplar sürdürülemez, zayıflar ve giderek solar.

Post-tetanik potansiyasyon: Tetanik uyarıdan sonraki cevabın iki misli yükseklikte olmasıdır. Bu fenomen tetanik uyarıyı izleyen 1-2 sn içinde oluşur, 10 sn içinde giderek azalır.

Periferik sinir stimülasyonu

Nondepolarizan ilaç dozunun hesaplanması,
Nondepolarizan blokta antikolinesteraz uygulanmasından sonra bloğun ortadan kalktığının gösterilmesi,
Depolarizan gevşeticileri izleyen faz II blokun (dual blok) tanısı ve izlenmesi amacıyla pratikte kullanılır.
NÖROMUSKÜLER BLOKE EDİCİ AJANLAR
KİMYASAL YAPI
Adale gevşeticileri quarterner amonyum bileşikleridir, yani tek bir N atomuna 4 karbon atomu bağlanmış durumdadır. Bu ilaçların reseptörlere bağlanabilmesi için en az iki quarterner amonyum grubu olmalı ve bunlar birbirinden 15 Angstrom uzaklıkta bulunmalıdır. Kas gevşeticilerin tümü quarterner amonyum grubundan dolayı asetilkoline benzer. Eğer her bir ilaç bir anahtara, kas son plak reseptörü de bir kilide benzetilirse, anahtarda en az iki amonyum grubu varsa ve bunlar birbirinden gerekli uzaklıkta ise o zaman kapı istenildiğinde açılır ve kapatılır.

Bu ilaçlar kolinerjik reseptörleri etkilerler. Bu reseptörler yalnızca nöromüsküler kavşakta bulunmaz, gangliyonlarda (nikotinik reseptörler) ve otonom sinir sisteminde (muskarinik reseptörler) asetilkolinin etkili olduğu diğer yerlerde de bulunur.

Kas gevşeticiler genellikle karaciğer tarafından aktif olarak metabolize edilmezler, çünkü; tüm kas gevşeticiler yüksek derecede suda eriyebilirlik özelliğine sahiptir. Bu nedenle hepatosit içine alınamazlar, karaciğerdeki sitokrom P-450 oksidatif enzimleri lipofilik maddeleri metabolize eder.

Suda eriyebilirlikleri nedeniyle ; 1 - Kolaylıkla idrarla atılırlar, böbrekten geri emilime uğramazlar. 2 - Kan - beyin ve plasenta gibi lipid membran bariyerleri geçemezler. 3 - Renal tübüler hücreler, hepatositler, sinir ve adale hücrelerinin lipid membranlarını geçemezler.

NONDEPOLARİZAN KAS GEVŞETİCİLER
d-Tübokürarin (kürar), pankuronyum, metakürin (dimetiltübokürarin), gallamin, vekuronyum, atrakuryum ve son yıllarda kullanıma giren mivakuryum, rokuronyum ve doksakuryum bu gün klinikte kullanılan nondepolarizan ajanlardır.

İlaç Etki gücü Entübasyon dozu (mg/kg)
Pankuronyum 1 0,006 - 0,008 (ort 0,1)
d-Tübokürarin 7 0,5 - 0,6
Gallamin 40 3 - 4
Vekuronyum 0,9 0,07 - 0,1
Atrakuryum 4 0,4 - 0,5

Etki gücü: Diğer gevşeticilerin pankuronyumun 1 mg' ının etki gücüne eşit etki oluşturan dozlarını göstermektedir. Buna göre pankuronyum diğer ilaçlardan 7, 40, 0,9 ve 4 kat daha potenttir.

Başlangıç dozu : Kas gevşeticilerinin başlangıç dozlarının büyük olması bir avantaj sağlar. Böylece çok iyi bir cerrahi ortam ve kolay geri dönüş sağlanır.

NONDEPOLARİZAN BLOĞU ETKİLEYEN NEDENLER
1 - Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği kas gevşeticilerinin etkilerini değiştirebilir. Atılımı tamamen böbrekler yolu ile olan gallaminin etkisi böbrek yetmezliği durumunda uzar. Pankuronyumun % 60-80'i, d-tübokürarinin % 40-60 'ı idrar yolu ile atılır, her ikisinin de etkisi böbrek yetmezliğinde uzar. Böbrek yetmezliği olan hastalarda tercih edilmesi gereken kas gevşeticiler vekuronyum ve atrakuryumdur. Vekuronyumun ancak % 10-20'si, atrakuryumun ise % 5'ı idrarla atılır. Bu ajanlarla blok ya hiç etkilenmez ya da çok az uzayabilir.

İlaç Böbrekten atılan miktar (%)
Dekametonyum 100
Gallamin 100
Pankuronyum 60 -80
d-Tübokürarin 40 -60
Vekuronyum 10 -20
Atrakuryum 5
Süksinilkolin 0

2 - Karaciğer veya safra yolları hastalığı

Karaciğer ve safra yolları hastalıklarında kas gevşeticilerine gereksinim artar ve çoğunun etkisi uzar. Önemli oranda karaciğerden safra yolları ile (barsaklara) atılan pankuronyum, d-tübokürarin ve veküronyumun (% 80-90) etkisi ekstrahepatik biliyer obstrüksiyon ve sirozda uzar. Karaciğer hastalığı olan bir hastada tercih edilmesi gereken kas gevşetici atrakuryumdur. Bu hastalarda atrakuryumun oluşturduğu blok etkilenmez.

3 - Anestezi

İnhalasyon anestetikleri nondepolarizan kas gevşeticilerinin etkilerini uzatır ve artırır. Bu ajanlar şu sıra ile bu etkiyi oluştururlar: İsofluran ve Enfluran > Halothan > N2O - Narkotik anestezi. Mekanizmasında bir çok faktör söz konusudur: 1) Kas kan akımının artması nedeniyle (vazodilatasyon) kavşağa daha fazla oranda ilaç ulaşır. 2) İnhalasyon anestetikleri, santral sinir sistemi (SSS) depresyonu nedeniyle santral yolla kas gevşemesi oluştururlar. 3) İnhalasyon anestetikleri son plak membranının asetilkoline duyarlılığını azaltırlar.

4 - Metabolizma

Nondepolarizan kas gevşeticilerinden pankuronyum, vekuronyum ve atrakuryum önemli oranda metabolize edilirler. Pankuronyumun % 15-40'ı, vekuronyumun % 30-40'ı karaciğerde metabolize edilir (deasetilasyon). Atrakuryum iki yolla parçalanır: 1) Non-enzimatik yol (Hoffmann eliminasyonu): Fizyolojik pH ve ısıda, pH'daki bir düşme (asidik şartlarda) ve özellikle ısıdaki bir düşme halinde oluşur. Atrakuryum pH=7.4'de ve 4C'de stabildir, kan akımı içine enjekte edildiğinde stabilitesi bozulur. 2) Ester hidroliz yolu: Bu yolla ana metaboliti olan laudanosine parçalanır. Laudonosine karaciğerde metabolize edilir. Karaciğer hastalığı olanlarda tekrarlanan atrakuryum dozları ile kan seviyesi yükselir.

5 - Hipotermi

Hipotermide hem anestetiklere hem de kas gevşeticilerine gereksinim azalır (metabolizma hızı yavaşlamıştır). Hipotermi nondepolarizan kas gevşeticilerinin etkilerini uzatır.

6 - Yaş

Yenidoğanda nöromüsküler kavşak tam olarak gelişmemiştir. Normal nöromüsküler iletimin matürasyonu ilk 2 ay içinde tamamlanır. Yenidoğanlar ve infantlar, nondepolarizan ajanlara karşı hassastırlar. Buna karşın bu ajanlar plazmada çok fazla dağılıma uğradıkları için ilacın etkili olması uygun dozla sağlanır. Bu hastalarda doz erişkin hastalardan farklı tutulmaz. Yaşlı hastalarda atılımları esas olarak böbrek yolu ile olan nondepolarizan kas gevşeticilerinin (pankuronyum) plazmadan temizlenmesi azalır ve etki süreleri uzar. Tersine esas atılım yolu böbrekler olmayan nondepolarizan ajanların (vekuronyum ve atrakuryum) etkileri değişmez.

7 - Proteinlere bağlanma

Nondepolarizan ajanlar belli oranlarda proteinlere bağlanırlar, proteine bağlanmanın klinik önemi açık değildir. Teorik olarak bağlanmanın artması ile dağılan volüm artarken etki yerinde serbest ilaç miktarı azalır. Bağlanmanın artması böbreklerden atılımı azaltır, çünkü yalnız bağlı olmayan-serbest ilaç- glomerülde filtre edilir. Hasta renal veya karaciğer hastası olsa bile proteine bağlanmanın klinik önemi yoktur.

KARDİYOVASKÜLER VE OTONOMİK ETKİLERİ
Nondepolarizan kas gevşeticileri içinde kardiyovasküler etkisi olmayan tek ajan vekuronyumdur. Diğerleri: d-tübokürarin ve atrakuryum hipotansiyon, pankuronyum ve gallamin ise taşikardi ve hipertansiyon oluşturur.

Genel otonomik etkileri

1) Kas gevşeticileri otonom fonksiyonu etkileyerek kardiyovasküler yan etkiler oluşturur. Asetilkolinin etkili olduğu kolinerjik (nikotinik veya muskarinik) reseptörleri etkileyerek otonom sinir sistemini stimüle veya deprese ederler. Tüm kas gevşeticileri yüksek dozlarda bu kolinerjik reseptörlerle etkileşir. Klinik pratikte bu yan etkiler azdır. Depolarizan kas gevşeticileri (süksinilkolin) kolinerjik reseptörleri stimüle ederken nondepolarizan ajanlar bu reseptörleri bloke eder.

2) Kardiyovasküler etkilerin oluşmasında ikinci bir etken ise histamin salınımıdır. Histamin salınımına bağlı olarak hızlı enjeksiyonlarda hipotansiyon, hafif taşikardi, yüz ve boyunda eritem görülebilir. Bronkospazm nadiren oluşur. Bu yan etkiler kısa sürer (1-5 dk) ve klinik olarak önemsizdir. Yan etkilerin oluşumu enjeksiyonun yavaş yapılması ile önlenebilir. Proflaktik olarak H1 ve H2 blokörleri verilebilir. Anaflaktik reaksiyonlar çok nadirdir.

Spesifik etkileri

1 - Otonom gangliyonların stimülasyonu: Süksinilkolin otonom gangliyonik nikotinik reseptörleri stimüle ederek kalp hızını ve kan basıncını artırabilir. Bu etki hem sempatik hem de parasempatik otonom gangliyonların (vagus) stimülasyonu nedeniyle oluşur. Premedikasyonda atropin verilen hastalarda parasempatik (vagal) stimülasyonun inhibe edilmesiyle kalp hızı ve kan basıncı yükselir. Antikolinerjik verilmeyen hastalarda ise hastanın otonomik durumuna bağlı olarak ya bradikardi + hipotansiyon (anksietesi olanlar, ß-blokör alanlar) ya da taşikardi + hipertansiyon görülür.

2 - Otonom gangliyonların blokajı: (d-tübokürarin) hipotansiyon + taşikardiye neden olur.

3 - Muskarinik blokaj = Vagal Blok: Taşikardiye neden olur. Vagolitik etkili ajanlar (pankuronyum, gallamin ve fazadinyum) kalbin sinüs düğümündeki muskarinik reseptörleri bloke ederek taşikardi oluştururlar. Kas gevşeticilerinin vagolitik etkileri, sinüs düğümündeki reseptörlerle sınırlıdır. Muskarinik reseptörlerin bulunduğu diğer yerlerde; parasempatik sinir sisteminde (mide, safra kesesi, bronşlar ve pupillerde) etkileri yoktur.

4 - Katekolamin geri alınımının inhibisyonu: Pankuronyum noradrenalinin adrenerjik nöronlar tarafından geri alınımını inhibe eder. Bu da pankuronyumun kardiyovasküler etkilerinin artmasına yardım eder.

Otonom ganglionlar Kalp Histamin salınımı
İlaç
(nikotinik reseptörler) (muskarinik reseptörler)
Süksinilkolin Stimülasyon Stimülasyon Hafif
Dekametonyum - - -
d-Tübokürarin Blok - Orta
Gallamin - Kuvvetli blok -
Pankuronyum - Zayıf blok -
Atrakuryum - - Hafif
Vekuronyum - - -

Spesifik klinik kardiyovasküler bulgular

1 - Hipotansiyon

d-Tübokürarin: 1) Yüksek dozlarda histamin salınımı ve 2) Otonom gangliyon blokajı nedeniyle hipotansiyon oluşturur. Atrakuryum: 0,4 mg / kg'ın üzerindeki dozlarda histamin salınımı nedeniyle hipotansiyon oluşturur.

2 - Taşikardi

Pankuronyum: 1) Vagolitik etki ve 2) Adrenerjik sinir ucundan nor adrenalinin geri alınımını inhibe ederek taşikardi oluşturur. Gallamin: Vagolitik etkisi ile taşikardiye neden olur.

3 - Aritmi

Süksinilkolin ve Gallamin adrenalinin indüklediği aritmiyi önler. Trisiklik antidepresan alanlarda pankuronyum + halothan ciddi ventriküler aritmiye neden olur. Bu nedenle bu hastalarda halothanla birlikte pankuronyum kullanılmamalıdır.

NONDEPOLARİZAN BLOKUN GERİ ÇEVRİLMESİ
Nondepolarizan blok antikolinesteraz ajanlar; neostigmin ve pridostigmin ile antagonize edilir. Bu ajanlar kolinesterazı inhibe ederek kavşakta asetilkolinin parçalanmasını önler ve motor sinir ucundan asetilkolin salınımını artırır. Böylece kavşakta asetilkolinin birikimine neden olurlar.

Nondepolarizan bloğun geri döndürülmesi için seçilmesi gereken antikolinesteraz ilaç neostigmindir. Çünkü uzun etkilidir. Bu nedenle rekürarizasyon tehlikesini de ortadan kaldırır. Antikolinesterazlar etki süreleri bakımından Neostigmin > Piridostigmin > Edrofonyum şeklinde sıralanır. Neostigminin uygun dozu 50 mikrog / kg dır. Total 5 mg'ın üzerine çıkılmamalıdır. Neostigminin muskarinik etkileri atropin veya glikopirolat ile bloke edilmelidir. Bu amaçla 2,5 mg neostigmin + 1 mg atropinle birlikte kullanılır. Atropinin vagolitik etkisi neostigminin kardiyak muskarinik etkisinden daha önce başlar. Bu nedenle atropinin neostigminden daha önce yapılmasına gerek yoktur en iyi uygulama ikisinin bir arada verilmesidir. Glikopirolatın etkisi ise hem atropine hem de neostigminin kardiyak muskarinik etkisine göre daha geç başlar. Etki süresi de neostigmin ve pridostigminden uzundur. Bu nedenle neostigminle birlikte kullanıldığında kalp hızında minimal bir etki oluşturur. Glikopirolat atropinin tersine kan-beyin bariyerini geçemez. Doz: her 0,1 mg neostigmin için 0,2 mg glikopirolat verilmelidir.

Antagonizmayı etkileyen faktörler

1 - Bloğun derecesi: Nondepolarizan blok hangi ajan kullanılırsa kullanılsın geri çevrilmelidir. Unutulmamalıdır ki normal bir blokajda kavşaktaki reseptörlerin % 70'i bloke edilir. Güvenilirliğin artırılması için atrakuryum ve vekuronyumun oluşturduğu blok dahil neostigmin ile rutin olarak antagonize edilmelidir.

2 - Asit-Baz dengesi: Respiratuar asidoz, nondepolarizan bloğu uzatır, ancak daha önemlisi antagonize edilmesini kısıtlar ve önler. Başka bir deyimle önemli bir respiratuar asidoz varlığında (PaCO2 > 50 mmHg, CO retansiyonu) nondepolarizan bloğun antagonize edilmesi imkansızdır. Metabolik asidoz da bloğun etkisini uzatır. Alkoloz ise, nondepolarizan bloğun etkisini azaltır ve antagonize eder.

3 - Elektrolit imbalansı

Hipokalemi: Son plak transmembran potansiyelini artırır. Bu durumda, ekstrasellüler ortamdaki K+ büyük oranda hücre içine girer. Böylece ekstrasellüler K+'un düşmesi hiperpolarizasyona neden olur ve depolarizasyona direnç artar. Bu nedenle Hipokalemi, nondepolarizan bloğun etkisini artırır ve neostigmine cevabı azaltır.

Hipocalsemi: Ca++ motor sinir ucundan asetilkolinin salınımını artırır ve kasda eksitasyon - kontraksiyon kenetini sağlar. Aynı zamanda kas son plak membranını da stabilize eder. Hipokalsemi de asetilkolin salınımı inhibe olur ve nondepolarizan bloğun etkisi artar ve uzar.

Hipermagnezemi: Kavşakta, Ca++ ile Mg'un etkileri birbirine zıttır ve birbirini antagonize eder. Mg fazlalığında asetilkolinin salınımı inhibe olur ve bloğun etkisi uzar.

NONDEPOLARİZAN BLOĞU ETKİLEYEN İLAÇLAR
1 - Antibiyotikler

Bir çok antibiyotik, özellikle aminoglikozit grubu antibiyotikler Mg benzeri, sinir ucundan asetilkolin salınımını inhibe ederek, bazı antibiyotikler ise kas son plağına etki ederek nondepolarizan tipte bir blok oluşturur. bu ilaçlar nondepolarizan bloğun etkisini uzatırlar. Tedavide neostigmin verilebilir. Ancak, maksimum doz = 5 mg / kg geçmemelidir, yüksek doz bloğu artırır. Eğer blok geri dönmez ise o zaman blok spontan olarak sonlanıncaya kadar kontrollü ventilasyona devam edilmelidir. Ca++ uygulaması tavsiye edilmez, çünkü, Ca++ genellikle yeterli bir geri dönüş sağlamaz ve antibiyotiklerin antibakteriyel etkilerini antagonize eder.

2 - Ca++ ve Mg

Uzamış nondepolarizan blokta Ca++ uygulaması bloğun geri çevrilmesinde etkili olur.

3 - Lokal anestetikler ve antiaritmik ajanlar

Lokal anestetiklerin çoğu yüksek dozlarda nöromüsküler iletimi bloke eder. Daha küçük dozlarda ise hem depolarizan hem de nondepolarizan bloğu uzatırlar. Kas son plak membranını stabilize ederek adale kontraksiyonlarını bloke ederler. Kinidin asetilkolinin salınımını inhibe ederek hem depolarizan hem de nondepolarizan bloğu uzatır.

4 - Hipotansif ajanlar

Hekzametonyum ve trimetafan kendileri blok oluşturduğu gibi nondepolarizan bloğu da uzatırlar. Nitrogliserin selektif olarak pankuronyumun oluşturduğu bloğu uzatır. Nedeni?

5 - Diüretikler

Furosemid asetilkolin salınımını inhibe eder ve nondepolarizan bloğu uzatır. Bu, böbrek transplantasyonu yapılacak hastalarda son derece önemlidir.

6 - Dantrolen

Maliğn hipertermi tedavisinde kullanılan bir ajandır. İskelet kaslarını direkt olarak deprese eder (direkt etkili bir kas gevşeticisidir). Nöromusküler iletimi bloke etmemesine karşın mekanik cevabı deprese eder. Nondepolarizan bloğu uzatır.

NONDEPOLARİZAN KAS GEVŞETİCİLERİNİN KOMPLİKASYONLARI
I - Postoperatif uzamış solunum depresyonu

Myastenia Gravis
Myastenik sendrom ve karsinamatöz nöropati
Antibiyotikler
Sıvı, Elektrolit ve Asit-baz dengesi bozuklukları
Dehidratasyon: Renal kan akımı, GFR ve atılım azalır, blok uzar.
Hipokalemi, Hipokalsemi, Hipermagnezemi
Asidoz: Nondepolarizan bloğun etkisi artar ve uzar.
Alkoloz: Nondepolarizan bloğun etkisi azalır.
Hipotermi
Anestetik ajanlar
II - Nonrespiratuar komplikasyonlar

Hipotansiyon : d-Tübokürarin ve Atrakuryum
Taşikardi : Pankuronyum ve Gallamin
Aritmi : Gallamin
III - Neostigmine rezistans kürarizasyon

Yüksek doz nondepolarizan ajan kullanılması
Sıvı, elektrolit, asit - baz dengesi bozukluğu: Hipokalemi, hipermagnezemi, hipokalsemi, dehidratasyon, asidoz, özellikle ileus vakalarında.
DEPOLARİZAN KAS GEVŞETİCİLER
Dekametonyum ve süksinilkolin bu gruba girer, dekametonyum klinikte uygulanmaz. Bu nedenle burada süksinilkolin anlatılacaktır.

FARMAKODİNAMİ
Süksinilkolinin etkisi kısa sürelidir. Bunun nedeni pseudokolinesteraz enzimi tarafından hızla hidrolize edilmesidir. Pseudokolinesteraz plazma ve karaciğerde bulunur. Yıkımı iki devrede olur, ilk metaboliti süksinilmonokolindir (bu zayıf bir nöromüsküler blokördür). Bu ikinci kez hidrolize edilerek süksinik asit ve koline parçalanır. Süksinilkolinin oluşturduğu depolarizan blok normal enzimin miktarında azalma veya atipik pseudokolinesteraz varlığında uzar.

Pseudokolinesteraz seviyesinin azalmasına neden olan faktörler: 1) Karaciğer hastalığı, 2) Gebelik, 3) Kanser, 4) Antikolinesteraz ilaçlar; ekotiyofat göz damlası, sitotoksik ajanlar. 5) Tetrahidroaminacrine, 6) Hekzaflorenyum

Pseudokolinesteraz = Plazma kolinesterazı

İnsanda iki tip pseudokolinesteraz enzimi vardır, 1) Normal, 2) Atipik. Normal pseudokolinesteraz enzimi olan hastalar süksinilkolini çabucak hidrolize eder, atipik enzimi olan bunu yapamaz.

Atipik enzim: Otozomal dominant olarak geçen anormal bir gen nedeniyle oluşur. Genetik bir bozukluktur. Klinikte 1/3200 hastada görülür. İnsanların büyük çoğunluğu (% 96,2) normaldir (homozigot). Bu hastalar süksinilkolini çok çabuk yıkarlar. İnsanların küçük bir azınlığı (% 3,8 - 1 / 480) her iki enzimi de taşırlar (heterozigot), bu hastalar süksinilkolini daha uzun sürede (5 - 10 dk) yıkarlar. 1/3200 oranında ise yalnız atipik enzim taşırlar (anormal homozigot), bu hastalar süksinilkolini yıkamazlar. Eğer pseudokolinesteraz seviyesi düşük bulunursa, bunun iki nedeni vardır; 1) Akkiz 2) Genetik (atipik enzim). Her iki enzimi birden taşıyan hastalarda enzim seviyesi düşük bulunur. Atipik enzimi olan hastaların dibukaine cevapları normal enzimi olan hastalardan farklıdır. Dibukain, normal enzimi (% 80 oranında inhibe eder), atipik enzimden (% 20 oranınında inhibe eder) çok daha büyük oranda inhibe eder. Bu dibukain sayısının ortaya çıkmasını sağlar. Normal homozigot hastada enzim seviyesi normal, dibukain sayısı: 80 dir. Heterozigot hastada enzim seviyesi düşük ve dibukain sayısı da 50 dir. Anormal homozigot hastada hem enzim seviyesi hem de dibukain sayısı düşüktür 20 dir.

KARDİYOVASKÜLER ETKİLERİ
Süksinilkolin, otonom sinir sistemindeki tüm kolinerjik reseptörleri stimüle eder (sempatik ve parasempatik gangliyonlardaki nikotinik reseptörler - vagus stimülasyonu - ile kalbin sinüs düğümündeki muskarinik reseptörler). Sinüs düğümündeki muskarinik reseptörlerin stimülasyonu ve vagal stimülasyon bradikardiye neden olur. Düşük dozlarda hem negatif inotropik hem de negatif kronotropik cevap oluşturur, bu cevap atropinle önlenebilir. Yüksek dozlarda bu etkileri daha belirgin olur ve otonomik stimülasyon nedeniyle aritmiler oluşur. Bu aritmiler sinus bradikardisi, nodal ritm ve ventriküler aritmiler; ventriküler ekstrasistollerden fibrilasyona kadar değişebilir.

Süksinilkolin aritmisi: 1) Yanıklı hastalar, 2) Paraplejik hastalar ve 3) Ciddi travmalı hastalarda sık görülür. Çünkü bu hastalarda; uzun süre yatmaları sonucu, büyük sıvı kayıpları ve doku hasarı oluşur ve serum K+ seviyesi yüksektir. Süksinilkolin uygulaması ile oluşan depolarizasyon sonucu K+ salınımı çok artar, hiperkalemi ve buna bağlı olarak aritmiler, kardiyak arrest oluşur. Süksinilkolinin hiperkalemiye neden olduğu diğer durumlar : 1) Kafa travmaları, 2) Karın içi enfeksiyonlar (ciddi abdominal enfeksiyonlar) ve 3) Böbrek yetmezliğidir. Bu hastalarda süksinilkolin çok dikkatle ve yavaş uygulanmalıdır.

KOMPLİKASYONLARI
1 - Adale ağrıları

Özellikle kadınlarda ve yatan hastalardan çok hareket eden hastalarda oluşur. Adale ağrılarının fasikülasyonlar sonucu kas liflerinde oluşan hasar nedeniyle ortaya çıktığı kabul edilir. Fasikülasyonlar; süksinilkolinden önce ufak dozda (1-2 mg) bir nondepolarizan ajan verilerek önlenebilir, böylece adale ağrısı riski ortadan kaldırılır. Süksinilkolinden önce ufak bir doz nondepolarizan ajan verilmesi ile postoperatif adale ağrılarının yanında, intraoküler basınç ve intragastrik basınçtaki artma da azaltılır veya önlenir. Aynı zamanda kas hasarı sonucu oluşan serum kreatinin fosfokinaz seviyesindeki artış ve myoglobinüri de önlenebilir.

2 - Aritmiler ve kardiyak arrest

Hiperkalemi ve otonom reseptörlerin stimülasyonuna bağlı olarak.

3 - İntrooküler basınç ve İntragastrik basıncın artması

4 - Uzayan apne

a) Pseudokolinesteraz enzim eksikliği veya atipik enzim varlığı a) Karaciğer hastalığı, b) Gebeliğin son trimesteri, c) Kanser

b) Yüksek doz süksinil kolin uygulaması ile dual blok gelişmesi

c) Antikolinesteraz ilaç kullanılması: a) Ekotiyofat göz damlası, b) Sitotoksik ajanlar

5 - Myoglubinüri

Fasikülasyonlar sonucu kas hasarına bağlı olarak kreatin fosfokinaz seviyesi artar ve myoglobinüri oluşur.

NÖROMÜSKÜLER BLOĞU ETKİLEYEN HASTALIKLAR
MYASTENİA GRAVİS
Myastenia Gravisli hastalar, nondepolarizan ajanlara karşı çok hassas, depolarizan ajanlara karşı ise dirençlidirler. Bu hastalarda tek başına bir inhalasyon anestetiği entübasyonu da sağlayabilecek derecede tatmin edici bir gevşeme oluşturabilir. Bir kas gevşeticisi uygulanmadan önce derin bir nöromüsküler blokaj olmadığından emin olunmalı ve kas gevşemesine gereksinim iyi değerlendirilmelidir. Nöromüsküler blok bir periferik sinir stimülatörü ile değerlendirilmelidir. İnhalasyon anestetiğine ek olarak bir kas gevşeticisinin kullanılması bloğun şiddetini artırır ve antagonize edilmesini güçleştirir. Eğer ek bir kas gevşeticisi kullanmak gerekirse, ilk planda anestezinin derinleştirilmesi tercih edilmelidir. Yine de kullanmak gerekirse o zaman küçük dozda süksinilkolin (1 - 20 mg / 70kg) veya pankuronyum (0,5 - 1 mg / 70kg) verilebilir. Bir görüşe göre; kas gevşeticisinin kullanılması tavsiye edilir, çünkü böylece postoperatif devrede büyük dozlarda antikolinesteraz vermek yerine hastanın elektif olarak güvenilir ventilasyonu sağlanabilir. Bu hastalarda hem ameliyat öncesi hem de postoperatif antikolinesteraz dozu en ufak miktarda oral yolla verilmelidir. Buna karşı olan diğer bir görüşe göre ise (Miller); anestezi ve cerrahi genellikle Myastenia Gravisin derecesini tamamen değiştirir. Postoperatif devrede hasta çok iyi kontrol edilse bile antikolinesteraz gereksinimi değişir. Bu nedenle tüm antikolinesteraz tedavi preoperatif olarak 12-14 saat önce kesilmelidir. Postoperatif devrede antikolinesteraz ve steroid tedavisine son tedbir olarak başlanılmalıdır, çünkü bu ilaçlara karşı hastanın sensitivitesi değişmiştir. Myastenia gravisli hastalarda birinci derecede rejyonal anestezi tercih edilmeli, eğer genel anestezi gerekli ise kontrollü solunum + İnhalasyon anestetikleri tercih edilmelidir.

MYASTENİK SENDROM (EATON-LAMBERT SENDROMU)
Myastenik sendrom, bir kanser (özellikle bronş -oat cell- kanseri) ve motor nöropati ile birlikte görülen, Myastenia Gravise benzeyen klinik bir tablodur. Bu hastalar hem depolarizan hem de nondepolarizan ajanlara karşı aşırı duyarlıdırlar. Tüm kas gevşeticileri kontraendikedir. Bronkoskopi yapılacak akciğer kanserli hastalarda her zaman düşünülmelidir.

MYOTONİ
Myotonik sendrom: myotonia konjenita, myotonia distrofika ve paramyotonia konjenita olmak üzere 3 grup myotoniyi içerir. Sonuncusu ancak soğuğa maruz kalınca ortaya çıkar. Bu üçü arasında en sık görüleni myotonik distrofidir (atrofika). Otozomal dominant geçer. Genellikle miyokard yetmezliği ve iletim defekti vardır. Respiratuar sistem iskelet adalelerinin zayıflığına bağlı olarak genellikle tutulmuştur. Anestezi ve cerrahi mortalitesi bir çok nedenle yüksektir. En sık görülen komplikasyon postoperatif solunum yetmezliğidir. Cerrahi sırasında kardiyak iletim bozuklukları hemodinamik dengeyi bozar. Bazı hastalarda süksinilkolini takiben jeneralize myotoni oluşabilir. Bu hastalarda nondepolarizan ajanlara cevap normaldir. Depolarizan ajanların kullanılması tehlikelidir, çünkü jeneralize kontraktürler gelişerek hava yolu açıklığının devamlılığını ve solunumu engeller. Aynıca antikolinesterazların kullanılması da myotoniyi alevlendirir. Myotoni, lokal anestetiklerle de oluşabilir. Anestezik yöntem: Küçük doz tiyopental ve inhalasyon anestetikleri tatmin edici bir anestezi sağlar. Postoperatif devrede hasta entübe olarak tutulur ve ventile edilir. Rejyonal anestezi de çok dikkatle uygulanabilir.

FAMİLYAL PERYODİK PARALİZİ
Hiperkalemi, hipokalemi veya normokalemi ile birlikte, intermitant iskelet kası zayıflığı ve flaks tip kas paralizisi ile karakterizedir. Hipokalemik tipte; Tüm kas gevşeticilerinden sakınmalıdır. Bu hastalarda iv sıvılarla büyük miktarda glukoz ve tuz yüklenmesinden kaçınılmalıdır, nöbetleri başlatabilir. Hiperkalemik tipte; Diğerinin tersine iv olarak glukoz (dekstrozlu mayi) verilmelidir. Kas gevşeticilerden özellikle süksinilkolinden kaçınmalıdır, çünkü myotoniye neden olur.

YUKARI VE AŞAĞI MOTOR NÖRON HASTALIĞI
Depolarizan ajanlar kontraendikedir. Nondepolarizanlar ise mutlaka bir periferik sinir stimülatörü yardımı ile kullanılmalıdır.

..........ALINTIDIR........